Hipereozynofilowy

‍Zespół hipereozynofilowy (HES) to heterogenna grupa zaburzeń charakteryzujących się przewlekłą eozynofilią (liczba eozynofilów we krwi obwodowej przekraczająca 1,5 x 10^9/l i utrzymująca się przez co najmniej 6 miesięcy), która prowadzi do uszkodzeń tkanek i narządów. HES może mieć różne postacie kliniczne i patologiczne, w zależności od zaangażowanych narządów oraz podstawowej przyczyny nadmiernej proliferacji eozynofilów. Bez leczenia, przewlekła eozynofilia może prowadzić do poważnych uszkodzeń narządów, w tym serca, płuc, skóry, układu nerwowego i przewodu pokarmowego.

W celu łatwiejszego wyobrażenia tej jednostki chorobowej potraktujmy eozynofile, jako specjalistyczną jednostkę „strażaków”. Alergie i infekcje są analogią pożaru, a organizm miastem. Celem eozynofilów jest zwalczanie pożarów (infekcji, alergii) w organizmie. Kiedy w mieście (organizmie) wybucha pożar (infekcja, alergia), wysyłana jest armia strażaków (eozynofile), aby szybko i skutecznie go ugasić. Po zakończeniu zadania strażacy wracają do bazy. W przypadku zespołu hipereozynofilowego, strażacy nieustannie są w pogotowiu i często w akcji, nawet gdy nie ma pożaru do ugaszenia. To powoduje, że zaczynają atakować zdrowe obiekty (narządy i tkanki), powodując uszkodzenia strukturalne i funkcjonalne.

Epidemiologia HES

HES jest rzadkim schorzeniem, a dokładna częstość występowania jest trudna do ustalenia ze względu na heterogenność objawów i trudności w diagnostyce. Szacuje się, że HES występuje u 0,036 na 100 000 osób rocznie. Może występować w każdym wieku, ale najczęściej diagnozowany jest u dorosłych w przedziale wiekowym 20–50 lat. Częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet, w stosunku: 1,5–2:1***

Przyczyny HES

Przyczyny HES są złożone i obejmują wiele potencjalnych mechanizmów:

Molekularne i genetyczne: rearanżacje chromosomowe skutkujące powstaniem genów fuzyjnych (np. FIP1L1-PDGFRA), mogą prowadzić do klonalnej proliferacji eozynofilów. Mutacje te są często wykrywane za pomocą technik cytogenetycznych i molekularnych.
Choroby hematologiczne: HES może być związany z nowotworami mieloproliferacyjnymi, zespołami mielodysplastycznymi oraz innymi zaburzeniami hematologicznymi. W takich przypadkach eozynofilia jest częścią szerszego obrazu nowotworowego.
Reaktywne: wtórnie do infekcji, szczególnie pasożytniczych, chorób autoimmunologicznych, alergii oraz reakcji na leki. W tych przypadkach podłoże reaktywne jest zazwyczaj łatwiejsze do zidentyfikowania.
Choroby autoimmunologiczne i zapalne: eozynofilia może być wynikiem przewlekłych chorób zapalnych, takich jak ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (zespół Churga-Strauss) czy zespół Sjögrena.

***

Objawy HES

Zespół hipereozynofilowy (HES) manifestuje się szerokim spektrum objawów klinicznych, które wynikają z uszkodzeń wywołanych przez nadmierną liczbę eozynofilów w różnych tkankach i narządach. Najnowsze badania wskazują, że skórne objawy, takie jak wysypki, pokrzywka i świąd, są jednymi z najczęstszych, występującymi u około 50–70% pacjentów z HES. Systemowe objawy, takie jak niewyjaśniona gorączka, przewlekłe zmęczenie i utrata masy ciała, są również powszechne i dotykają około 30–50% przypadków. Symptomy, które mogą sugerować rozpoczęcie diagnostyki w kierunku HES, obejmują również objawy sercowo-naczyniowe.

Kardiomiopatia eozynofilowa: objawy niewydolności serca, bóle w klatce piersiowej, duszność, obrzęki kończyn dolnych, zapalenie osierdzia: ból w klatce piersiowej, czasem z towarzyszącą gorączką.

Objawy z dróg oddechowych: astma: nowo pojawiające się lub pogarszające się objawy, przewlekłe zapalenie oskrzeli: kaszel, duszność, czasem z krwiopluciem.

Objawy neurologiczne: neuropatia obwodowa: drętwienie, mrowienie, osłabienie mięśni, ból neuropatyczny, zmiany neurologiczne centralne: zawroty głowy, zaburzenia równowagi, napady drgawkowe.

Żołądkowo-jelitowe: bóle brzucha: niewyjaśnione, przewlekłe bóle brzucha, biegunka: przewlekła, czasem z domieszką krwi.

Objawy hematologiczne: splenomegalia, hepatomegalia, powiększenie węzłów chłonnych.

Poza wymienionymi objawami, chorobie towarzyszą bóle mięśni i stawów oraz zaburzenia widzenia.

***

Diagnostyka HES

Diagnostyka zespołu hipereozynofilowego (HES) obejmuje szereg badań pomocniczych. W morfologii krwi obwodowej typowa jest eozynofilia. Często towarzyszą jej niedokrwistość (około 50%), małopłytkowość (około 30%) lub nadpłytkowość (około 15%) oraz umiarkowana leukocytoza. W przypadkach klonalnych HES występować mogą zmiany dysplastyczne w komórkach krwi.

Biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku kostnego są wskazane u pacjentów z przetrwałą eozynofilią o nieustalonej etiologii, szczególnie gdy liczba eozynofilów przekracza 5000/μl lub istnieje podejrzenie pierwotnych nowotworowych przyczyn HES. Badania te często wykazują zwiększony odsetek eozynofilów, a w klonalnych HES można zaobserwować zmiany dysplastyczne w megakariocytach i granulocytach oraz rozrost linii megakariopoetycznej i neutrofilopoetycznej z podwyższoną komórkowością i zwiększeniem liczby włókien retikulinowych.

Badania cytogenetyczne i molekularne są kluczowe w diagnozie, szczególnie w przypadkach przewlekłej białaczki eozynofilowej (CEL), gdzie często obecny jest gen fuzyjny FIP1L1-PDGFRA, powstały w wyniku delecji fragmentu chromosomu.

Inne istotne badania laboratoryjne mogą wykazać zwiększone stężenie IgE w idiopatycznej eozynofilii, prawidłowe lub podwyższone w CEL oraz zwiększone stężenia troponin sercowych, tryptazy i witaminy B12 w nowotworowych formach HES. Histologiczne badanie wycinków zajętych narządów często ujawnia nacieki eozynofilowe, co pomaga w potwierdzeniu diagnozy. Dodatkowe badania są przeprowadzane w zależności od obrazu klinicznego oraz w celu ustalenia przyczyny eozynofilii.

Postępowanie w HES

Dalsze postępowanie u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) obejmuje kompleksową ocenę kliniczną, ustalenie etiologii, monitorowanie stanu pacjenta oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia. Kluczowe elementy postępowania to regularne badania kontrolne w celu monitorowania liczby eozynofilów, oceny objawów klinicznych i oceny funkcji narządów, a także badania obrazowe (USG, TK, MRI) oraz echokardiografia mająca na celu monitorowanie zmian w narządach. W przypadkach przetrwałej eozynofilii zalecana jest biopsja aspiracyjna i trepanobiopsja szpiku kostnego, aby ocenić rozrost eozynofilów i obecność zmian dysplastycznych. Badania cytogenetyczne i molekularne, takie jak wykrywanie genu fuzyjnego FIP1L1-PDGFRA, są kluczowe w diagnozie HES.

Dodatkowe badania laboratoryjne mogą wykazać zwiększone stężenie IgE, troponin sercowych, tryptazy i witaminy B12. Histologiczne badanie wycinków zajętych narządów ujawnia nacieki eozynofilowe, co pomaga w potwierdzeniu diagnozy. Dodatkowe badania są przeprowadzane w zależności od obrazu klinicznego oraz w celu ustalenia przyczyny eozynofilii.

Różnicowanie zespołu hypereozynofilowego (HES)

Istotne jest uwzględnienie pełnej historii pacjenta oraz szczegółowa ocena kliniczna obejmująca badania laboratoryjne i obrazowe, aby wykluczyć inne potencjalne przyczyny eozynofilii.

‍

Jednostkami chorobowymi, z którymi należy różnicować HES, są:

HE/HES pierwotne:

Nowotwory mieloproliferacyjne: eozynofile mogą być częścią klonu nowotworowego w takich chorobach, jak przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL) czy ostra białaczka szpikowa (AML). Diagnostyka obejmuje badania cytogenetyczne i molekularne w celu identyfikacji specyficznych mutacji, na przykład genu fuzyjnego FIP1L1-PDGFRA.

HE/HES wtórne (reaktywne):

Infekcje pasożytnicze wywoływane przez Strongyloides stercoralis, Schistosoma spp., Toxocara spp. i Ascaris lumbricoides, często wywołują eozynofilię.

Reakcje alergiczne:

Alergiczny nieżyt nosa, astma i atopowe zapalenie skóry często prowadzą do podwyższenia liczby eozynofilów. Diagnoza opiera się na klinicznej ocenie objawów oraz testach alergicznych.

Rzadsze przyczyny:

Obejmują eozynofilie płucne, chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), chłoniaka Hodgkina, chłoniaki z obwodowych komórek T (PTCL), histiocytozę z komórek Langerhansa, indolentną mastocytozę układową, nowotwory lite, alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, przewlekłe choroby zapalne (np. zapalne choroby jelit) oraz choroby układowe tkanki łącznej (eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, inne układowe zapalenia naczyń, eozynofilowe zapalenie powięzi, SLE, RZS, polimialgia reumatyczna).

‍

Choroby narządów zajmowanych w HES

Choroby serca: kardiomiopatia eozynofilowa może być mylona z innymi formami kardiomiopatii. Wymaga diagnostyki echokardiograficznej oraz oceny biomarkerów sercowych.

Choroby płuc: astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli muszą być różnicowane z innymi chorobami płuc, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) i zakażenia płuc.

Choroby skóry: objawy skórne, takie jak wysypki i świąd, mogą być mylone z innymi schorzeniami dermatologicznymi, co wymaga konsultacji dermatologicznej i ewentualnie biopsji skóry.

Choroby neurologiczne: neuropatia obwodowa oraz zmiany neurologiczne wymagają różnicowania z innymi neuropatiami i schorzeniami neurologicznymi.

***

Leczenie HES

‍

Leczenie zespołu hipereozynofilowego obejmuje kortykosteroidy, inhibitory kinazy tyrozynowej, leki immunosupresyjne, leki biologiczne – przeciwciała monoklonalne przeciwko IL-5, które są skuteczne w redukcji eozynofilii i łagodzeniu objawów u pacjentów z ciężkim HES.

Leczenie wspomagające obejmuje leki przeciwhistaminowe, przeciwbólowe, leczenie niewydolności serca. Leki te stosuje się w celu łagodzenia objawów skórnych, neuropatycznych i kardiologicznych.

Interwencje chirurgiczne mogą być konieczne w przypadku poważnych komplikacji, takich jak usunięcie skrzepów z naczyń krwionośnych lub operacyjne leczenie uszkodzeń narządów.

Rokowanie i monitorowanie w zespole hipereozynofilowym (HES)

Rokowanie u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) zależy od wielu czynników, takich jak etiologia, zaawansowanie choroby oraz odpowiedź na leczenie. Pacjenci z idiopatycznym HES mogą mieć zmienne rokowanie, które zależy od stopnia zaangażowania narządów i skuteczności terapii. W przypadkach wtórnych HES, związanych z reakcjami na leki lub infekcjami pasożytniczymi, rokowanie jest zazwyczaj korzystniejsze po usunięciu czynnika sprawczego. Pacjenci z klonalnymi formami HES, takimi jak przewlekła białaczka eozynofilowa (CEL) z mutacją FIP1L1-PDGFRA, mogą osiągnąć długotrwałe remisje przy zastosowaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej. Jednak w przypadkach opornych na leczenie lub z ciężkimi powikłaniami narządowymi, rokowanie może być poważne. Powikłania sercowe, takie jak kardiomiopatia eozynofilowa oraz zajęcie układu nerwowego mogą znacząco pogarszać rokowanie.

Monitorowanie choroby

Regularne i dokładne monitorowanie jest niezbędne dla optymalizacji terapii, wczesnego wykrywania powikłań oraz poprawy rokowania u pacjentów z HES.

Badania laboratoryjne

Morfologia krwi: regularne oznaczanie liczby eozynofilów, hemoglobiny, płytek krwi i leukocytów w celu oceny aktywności choroby i skuteczności leczenia.

Markery biochemiczne

Regularne badania poziomu troponin sercowych, tryptazy i witaminy B12, szczególnie u pacjentów z podejrzeniem zajęcia serca lub nowotworowych form HES.

Badania obrazowe

Echokardiografia: regularna ocena funkcji serca, szczególnie u pacjentów z objawami kardiologicznymi lub kardiomiopatią eozynofilową.

TK lub MRI

Ocena zmian w narządach, takich jak płuca i przewód pokarmowy w celu monitorowania postępu choroby i odpowiedzi na leczenie.

Biopsje szpiku kostnego wykonuje się w przypadkach klonalnych form HES w celu monitorowania rozrostu komórek eozynofilowych i oceny odpowiedzi na leczenie. Narządowe zaś w celu oceny stopnia nacieku eozynofilowego i odpowiedzi na leczenie.

Konsultacje specjalistyczne – kardiologiczne, pulmonologiczne, dermatologiczne są niezwykle istotne. Regularne i dokładne monitorowanie jest niezbędne dla optymalizacji terapii, wczesnego wykrywania powikłań oraz poprawy rokowania u pacjentów z HES. Dzięki nowoczesnym terapiom i ścisłemu monitorowaniu, rokowanie u wielu pacjentów z HES uległo poprawie, jednak nadal istnieje potrzeba dalszych badań klinicznych i zaawansowanych metod diagnostycznych.

Źródła:

1. Gotlib, J. (2017). „World Health Organization-defined Eosinophilic Disorders: 2017 Update on Diagnosis, Risk Stratification, and Management.” Blood, 129(12), 1630–1642. DOI: 10.1182/blood-2016-09-697896.

2. Roufosse, F., et al. (2022). „Eosinophilic Disorders: Recognition, Diagnosis, and Management.” The Lancet Haematology, 9(3), e174–e186. DOI: 10.1016/S2352-3026(21)00338-3.

3. Oliveira, C.M., et al. (2020). „Clinical Spectrum and Management of Hypereosinophilic Syndromes: A Single-center Retrospective Study.” Allergy and Asthma Proceedings, 41(6), 450–456. DOI: 10.2500/aap.2020.41.200099.

4. Boyle, E.M., et al. (2018). „Hypereosinophilic Syndrome: Current Approach to Diagnosis and Treatment.” Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 6(5), 1449–1460. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.05.016.

5. Ogbogu, P.U., et al. (2019). „Hypereosinophilic Syndromes: Clinical Manifestations, Pathophysiology, and Management.” Immunology and Allergy Clinics of North America, 39(3), 529–552. DOI: 10.1016/j.iac.2019.05.004.

6. Weller, P.F. (2021). „Overview of Hypereosinophilic Syndromes.” In: UpToDate, Post TW (Ed.). Dostępne na: https://www.uptodate.com.

7. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) (2017). „WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.” International Agency for Research on Cancer (IARC). Dostępne na: https://publications.iarc.fr/Book-And-Report-Series/Who-Classification-Of-Tumours/WHO-Classification-Of-Tumours-Of-Haematopoietic-And-Lymphoid-Tissues-2017.

8. Gajewski, P. (red.) (2023). Interna Szczeklika 2023. Podręcznik chorób wewnętrznych. Kraków: Medycyna Praktyczna.

9. Czarnobilska, E., et al. (2019). „Zespół hipereozynofilowy (HES) – patofizjologia, objawy kliniczne i leczenie.” Alergia Astma Immunologia, 24(2), 71–78.

10. Tomaszewska, M., et al. (2021). „Postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne w zespole hipereozynofilowym (HES).” Hematologia, 12(3), 143–152.

11. Zieliński, M., et al. (2020). „Znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne biomarkerów w zespole hipereozynofilowym (HES).” Polski Przegląd Medyczny, 97(5), 295–302.