Polipy nosa

Geneza choroby PZZzPN

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN)

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (CRSwNP, ang. Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps) jest schorzeniem otorynolaryngologicznym, które znacząco wpływa na jakość życia pacjentów. Charakteryzuje się przewlekłym stanem zapalnym błony śluzowej nosa i zatok przynosowych, któremu towarzyszy obecność polipów – nienowotworowych przerostów śluzówki. Polipy nosa mogą prowadzić do niedrożności nosa, upośledzenia węchu oraz przewlekłego bólu i uczucia ucisku w okolicach zatok.

Jakie są przyczyny przewlekłego zapalenia zatok przynosowych z polipami nosa?

Przyczyny PZZPzPN są złożone i obejmują zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe, które wpływają na odpowiedź immunologiczną organizmu. Współczesne badania wskazują na kluczową rolę odpowiedzi immunologicznej typu Th2 oraz przewlekłej eozynofilii w rozwoju tej choroby. Pacjenci z PZZPzPN często mają również współistniejące schorzenia, takie jak astma czy alergiczny nieżyt nosa, co dodatkowo komplikuje proces diagnostyczny i terapeutyczny.

Diagnostyka PZZPzPN opiera się na dokładnym wywiadzie medycznym, badaniu endoskopowym jam nosa oraz technikach obrazowych, takich jak tomografia komputerowa (CT) zatok. Leczenie obejmuje terapię farmakologiczną i chirurgiczną, z coraz większym naciskiem na nowoczesne terapie biologiczne, które oferują nowe możliwości w zarządzaniu chorobą.

Przyczyny PZZPzPN

Etiopatogeneza PZZPzPN nie jest jednoznacznie wyjaśniona, ale obejmuje kilka kluczowych mechanizmów:

Dysregulacja immunologiczna: W patogenezie PZZPzPN kluczową rolę odgrywa dysregulacja odpowiedzi immunologicznej, zwłaszcza w kontekście przewlekłego stanu zapalnego o charakterze Th2-zależnym. Dominacja cytokin takich jak IL-4, IL-5 i IL-13 prowadzi do eozynofilowego zapalenia i nadprodukcji immunoglobuliny E (IgE).
Czynniki genetyczne: Polimorfizmy genów kodujących cytokiny i receptory immunologiczne mogą predysponować do rozwoju PZZPzPN. Badania wykazały związek między określonymi genotypami a podatnością na rozwój polipów nosa.

Występują polimorfizmy w genach kodujących interleukiny (mediatory stanu zapalnego, regulujące odpowiedź immunologiczną na różnym etapie) takie jak:

IL-4 (interleukina-4): Polimorfizmy w genie IL-4, takie jak -590C/T, są związane ze zwiększoną produkcją IgE i nasileniem odpowiedzi Th2, co może predysponować do rozwoju choroby

IL-5 (interleukina-5): IL-5 jest kluczowa dla różnicowania i przeżycia eozynofilów. Polimorfizmy w tym genie mogą wpływać na nasilenie eozynofilowego zapalenia błony śluzowej nosa.
IL-13 (interleukina-13): Polimorfizmy, takie jak -1112C/T, są związane ze zwiększoną produkcją IgE i przewlekłym stanem zapalnym w PZZPzPN.

Polimorfizmy w genach związanych z odpowiedzią immunologiczną:

STAT6 (transducer and activator of transcription 6): Polimorfizmy w genie STAT6 mogą wpływać na szlaki sygnalizacyjne związane z odpowiedzią Th2 i produkcją IgE, co zwiększa ryzyko PZZPzPN.
TLR2 i TLR4 (toll-like receptors 2 i 4): Polimorfizmy w genach TLR2 i TLR4 mogą wpływać na odpowiedź immunologiczną wobec patogenów bakteryjnych i wirusowych, co może predysponować do przewlekłego zapalenia zatok.

Polimorfizmy i mutacje związane z barierą nabłonkową:

FLG (filaggrin): Mutacje w genie FLG, które są również związane z atopowym zapaleniem skóry, mogą prowadzić do defektów w bariery nabłonkowej nosa, zwiększając podatność na alergeny i patogeny.
SPINK5 (serine peptidase inhibitor, Kazal type 5): Polimorfizmy w tym genie, który koduje inhibitor proteaz serynowych, mogą wpływać na integralność bariery nabłonkowej i predysponować do przewlekłego stanu zapalnego.

Polimorfizmy związane z genami odpowiadającymi za metabolizm leków:

PTGDR (prostaglandin D2 receptor): Polimorfizmy w genie PTGDR mogą wpływać na reakcje nadwrażliwości na aspirynę, co jest często związane z PZZPzPN u pacjentów z astmą aspirynową.

‍

Nadreaktywność na alergeny i patogeny: Przewlekła ekspozycja na alergeny (np. roztocza, pyłki) oraz patogeny (bakterie, grzyby) może prowadzić do ciągłej stymulacji układu immunologicznego i przewlekłego stanu zapalnego.
Defekty bariery nabłonkowej: Zmiany w strukturze i funkcji bariery nabłonkowej błony śluzowej nosa, takie jak zaburzenia w produkcji białek połączeń międzykomórkowych, mogą zwiększać przepuszczalność dla alergenów i patogenów, intensyfikując stan zapalny.

Polipy nosa są wynikiem wyżej opisanych mechanizmów, które stymulują rozrost fibroblastów, zwiększoną produkcję macierzy pozakomórkowej, a także angiogenezę (tworzenie nowych naczyń krwionośnych) w konsekwencji prowadząc do przebudowy błony śluzowej, jej obrzęku i powstania wyrośli.

OBJAWY

Objawy przewlekłego zapalenia zatok przynosowych z polipami nosa

PZZPzPN manifestuje się szerokim spektrum objawów, które mogą znacząco wpływać na jakość życia pacjentów:

Niedrożność nosa: Jest jednym z głównych objawów, prowadzącym do trudności w oddychaniu.
Rinorrhea: Obfity wyciek śluzowy lub ropny z nosa, często nasilający się rano.
Hiposmia lub anosmia: Utrata węchu, często związana z zapaleniem błony śluzowej i obecnością polipów.
Ból i uczucie ucisku w zatokach: Dyskomfort, ból lub uczucie pełności w okolicach zatok, zwłaszcza w rejonie czoła, oczodołów i policzków.
Zmęczenie i ogólne osłabienie: Często związane z przewlekłym stanem zapalnym i zaburzeniami snu spowodowanymi niedrożnością nosa.

Często występują dodatkowe objawy takie jak:
Kaszel: Przewlekły kaszel, szczególnie nasilający się w nocy, spowodowany ściekaniem wydzieliny po tylnej ścianie gardła (tzw. postnasal drip) może podrażniać gardło
Podrażnienie gardła: Przewlekłe podrażnienie, chrypka lub ból gardła. Wydzielina spływająca po tylnej ścianie gardła może powodować stan zapalny.
Halitoza: Nieprzyjemny zapach z ust. Zaleganie śluzu oraz przewlekłe zakażenie mogą prowadzić do produkcji lotnych związków siarki odpowiedzialnych za nieprzyjemny zapach.

Oraz symptomy związane z alergiami i występowaniem astmy:
Zaostrzenia astmy: Pacjenci z PZZPzPN często doświadczają nasilenia objawów astmy, takich jak duszność, świszczący oddech i kaszel. Związek między PZZPzPN a astmą jest dobrze udokumentowany, a przewlekły stan zapalny w zatokach może wpływać na drogi oddechowe dolne.
Objawy alergiczne: Świąd nosa, kichanie, łzawienie oczu i inne objawy typowe dla alergicznego nieżytu nosa. PZZPzPN często współistnieje z alergiami, które mogą nasilać objawy zapalenia zatok.

DIAGNOSTYKA

Diagnostyka PZZPzPN

Diagnostyka PZZPzPN obejmuje wieloaspektowe podejście:

Wywiad i badanie fizykalne: Szczegółowy wywiad medyczny, uwzględniający historię alergii, astmy i nietolerancji leków, jest kluczowy. Badanie fizykalne z użyciem rynoskopii lub endoskopii nosa pozwala na wizualizację polipów i ocenę stanu błony śluzowej.
Obrazowanie: Tomografia komputerowa (CT) zatok jest złotym standardem w ocenie rozległości zmian zapalnych i obecności polipów.
Badania laboratoryjne: Testy alergiczne (skórne lub serologiczne) oraz ocena poziomu całkowitej i swoistej IgE są pomocne w identyfikacji czynników alergicznych. Badania mikrobiologiczne wymazów z nosa mogą ujawnić obecność patogenów bakteryjnych lub grzybiczych.
Testy funkcjonalne: Ocena funkcji węchowej (olfaktometria) oraz pomiary objętości i przepływu powietrza przez nos (rinomanometria) mogą dostarczyć dodatkowych informacji diagnostycznych.

LECZENIE

Postępowanie terapeutyczne w PZZPzPN

Leczenie PZZPzPN wymaga podejścia wielokierunkowego:

Farmakoterapia:some text
- Kortykosteroidy donosowe: Pierwsza linia leczenia mająca na celu zmniejszenie stanu zapalnego i objętości polipów. Długoterminowe stosowanie jest często konieczne.
  Skutki uboczne terapii są ograniczone ze względu na drogę podania leku i obejmują głównie reakcje miejscowe takie jak suchość, podrażnienie, pieczenie w nosie, łagodne krwawienia z nosa czy podrażnienie gardła wynikające z przedostania się leku po jego tylnej ścianie. Przy długotrwałym leczeniu może dojść do reaktywnego zapalenia błony śluzowej nosa. Rzadko prowadzi do hiposmii, czyli zmniejszenia wrażeń węchowych, zapalenia spojówek i podrażnienia oka przy nieprawidłowej aplikacji leku.
- Kortykosteroidy doustne: Krótkie kursy mogą być stosowane w ciężkich przypadkach lub w zaostrzeniach.
  W krótkich terapiach skutki uboczne zazwyczaj nie występują, przy długim stosowaniu są to typowe, wieloukładowe powikłania takie jak: osteoporoza, nadciśnienie tętnicze, jaskra, zaćma, osłabienie mięśni, cukrzyca, zapalenie błony śluzowej żołądka, wrzody żołądka, rozstępy, trądzik, zaburzenia psychiatryczne (depresja, dysforia, euforia), osłabienie odporności, zespół Cushinga (zaokrąglona twarz, otyłość brzuszna, cienka skóra, łatwe siniaczenie, bawoli kark).
- Antybiotyki: Stosowane w przypadku zakażeń bakteryjnych, szczególnie w ostrych zaostrzeniach PZZPzPN.
- Leki antyleukotrienowe: Mogą być skuteczne w zmniejszaniu stanu zapalnego, szczególnie u pacjentów z astmą i nietolerancją aspiryny.
  Leki te, takie jak montelukast i zafirlukast, mogą wywoływać pewne skutki uboczne jak bóle głowy, infekcje górnych dróg oddechowych oraz ból brzucha i niestrawność. Rzadziej mogą wystąpić zmiany nastroju i zachowania, takie jak drażliwość, lęk, depresja, a nawet myśli samobójcze, co wymaga natychmiastowej konsultacji z lekarzem. Bardzo rzadkie, ale poważne skutki uboczne obejmują reakcje alergiczne, zespół Churga-Straussa (ziarniniakowe zapalenie naczyń) oraz hepatotoksyczność, objawiającą się bólem brzucha, ciemnym moczem i żółtaczką. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem występowania tych skutków ubocznych i skontaktować się z lekarzem w przypadku pojawienia się poważnych objawów.
- Płukanie nosa roztworem soli fizjologicznej: Regularne płukanie nosa pomaga w usuwaniu śluzu i alergenów oraz zmniejsza stan zapalny.
Immunoterapia alergenowa:
AIT jest stosowana u pacjentów z PZZPzPN, którzy mają również wyraźną komponentę alergiczną. Polega na stopniowym wprowadzaniu alergenów w kontrolowanych dawkach w celu modulacji odpowiedzi immunologicznej.

Mechanizm Działania:

Desensytyzacja układu immunologicznego na określone alergeny, co prowadzi do zmniejszenia reakcji zapalnej w błonie śluzowej nosa i zatok.

Kwalifikacja:

Diagnostyka alergologiczna, w tym testy skórne i/lub testy serologiczne na specyficzne IgE.
Wykluczenie innych przyczyn przewlekłego zapalenia zatok.

Metody Podawania:

Podjęzykowa immunoterapia (SLIT): Krople lub tabletki podawane pod język.
Podskórne wstrzyknięcia (SCIT): Regularne wstrzyknięcia alergenów.

Skutki uboczne: Reakcje miejscowe są najczęstszymi skutkami ubocznymi AIT. Obejmują one zaczerwienienie, obrzęk, ból w miejscu wstrzyknięcia lub jamie ustnej przy SLIT, świąd. Reakcje te występują u większości pacjentów, ale są zazwyczaj łagodne
i przemijające. Rzadko dochodzi do reakcji układowych, które są poważniejsze i obejmują objawy ogólnoustrojowe, takie jak pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, uogólniony świąd, kaszel, świszczący oddech, duszność, do reakcji anafilaktycznej włącznie.

Leczenie Biologiczne

Leki biologiczne są skierowane na specyficzne molekuły i ścieżki immunologiczne zaangażowane w proces zapalny PZZPzPN.

Omalizumab (Xolair):

Mechanizm działania: Blokuje IgE, zmniejszając reakcje alergiczne.
Wskazania: Stosowany u pacjentów z ciężkim PZZPzPN, którzy mają również astmę alergiczną.

W badaniach klinicznych omalizumab znacząco zmniejszył objawy PZZPzPN, takie jak niedrożność nosa, wyciek z nosa i zmniejszona jakość życia związana z węchem. Pacjenci leczeni omalizumabem wykazali poprawę zarówno w ocenach subiektywnych (np. kwestionariusze jakości życia), jak i obiektywnych (zmniejszenie wielkości polipów i poprawa przepływu powietrza przez nos).

Mogą wystąpić skutki uboczne takie jak ból, zaczerwienienie, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, reakcje alergiczne, w rzadkich przypadkach reakcje anafilaktyczne, zwiększona częstość występowania infekcji górnych dróg oddechowych, ból mięśni
i stawów, zawroty głowy i nudności.

Mepolizumab (Nucala):

Mechanizm działania: Inhibitor IL-5, który zmniejsza liczbę eozynofilów.
Wskazania: Pacjenci z ciężką eozynofilową postacią PZZPzPN.
Mepolizumab wykazał skuteczność w zmniejszaniu objawów PZZPzPN, zmniejszaniu wielkości polipów oraz poprawie funkcji nosowej i jakości życia pacjentów. W badaniach pacjenci leczeni mepolizumabem doświadczyli istotnego zmniejszenia nasilenia objawów oraz zmniejszenia częstotliwości zaostrzeń choroby.

‍

Możliwe skutki uboczne to ból, zaczerwienienie, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, bóle głowy, zwiększona częstość występowania infekcji górnych dróg oddechowych, bóle pleców i stawów, uczucie zmęczenia i osłabienia, rzadko reakcje nadwrażliwości.

Dupilumab (Dupixent):

Mechanizm działania: Blokuje IL-4 i IL-13, zmniejszając stan zapalny i objawy PZZPzPN.
Wskazania: Pacjenci z ciężkim PZZPzPN, zwłaszcza z towarzyszącą astmą lub atopowym zapaleniem skóry.

Dupilumab znacząco poprawił objawy PZZPzPN, w tym niedrożność nosa, węch
i zmniejszenie wielkości polipów. W badaniach klinicznych wykazano, że dupilumab znacząco zmniejszał objawy zapalenia zatok oraz poprawiał ogólną jakość życia pacjentów, redukując liczbę eozynofilów i zmniejszając zapalenie.

Możliwe skutki uboczne to ból, zaczerwienienie, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie spojówek, zwiększona częstość infekcji dróg oddechowych, wzrost liczby eozynofilów we krwi, rzadko reakcje alergiczne, bóle głowy.

Interwencje chirurgiczne:some text
- Endoskopowa chirurgia zatok (FESS): Minimalnie inwazyjna procedura mająca na celu usunięcie polipów i poprawę drenażu zatok. Jest wskazana w przypadkach opornych na leczenie farmakologiczne.
Monitorowanie i profilaktyka:some text
- Regularne wizyty kontrolne i monitorowanie skuteczności leczenia.
- Unikanie czynników wywołujących, takich jak alergeny i dym tytoniowy.
- Skuteczne zarządzanie współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma.
- Leczenie przewlekłego zapalenia zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) w Polsce jest realizowane przez szereg wyspecjalizowanych ośrodków medycznych. Ośrodki te oferują kompleksową diagnostykę i terapię, która obejmuje farmakoterapię, a w razie potrzeby także zabiegi chirurgiczne. Poniżej przedstawiam listę wybranych ośrodków medycznych specjalizujących się w leczeniu PZZPzPN.

Podsumowanie

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych z polipami nosa (PZZPzPN) jest złożonym schorzeniem, które znacząco wpływa na jakość życia pacjentów. Jego patofizjologia obejmuje przewlekły stan zapalny, dysfunkcję bariery nabłonkowej oraz zaburzenia immunologiczne typu Th2.
Diagnostyka PZZPzPN opiera się na dokładnym wywiadzie medycznym, badaniach endoskopowych oraz obrazowych, a także na testach laboratoryjnych. Leczenie PZZPzPN jest wieloaspektowe – obejmuje farmakoterapię, immunoterapię i interwencje chirurgiczne. Sterydy donosowe, doustne, leki antyleukotrienowe oraz nowoczesne terapie biologiczne, takie jak omalizumab, mepolizumab i dupilumab, wykazały dużą skuteczność w redukcji objawów i poprawie jakości życia pacjentów. Każda z tych terapii niesie jednak pewne ryzyko skutków ubocznych, które mogą obejmować reakcje miejscowe, zmiany nastroju, bóle głowy, a w przypadku długotrwałego stosowania sterydów doustnych – poważne efekty, takie jak osteoporoza, cukrzyca czy nadciśnienie.

Immunoterapia alergenowa (AIT) również odgrywa ważną rolę w leczeniu pacjentów z komponentą alergiczną, mimo że może wywoływać skutki uboczne, takie jak reakcje miejscowe, układowe, a w rzadkich przypadkach nawet anafilaksję. Wprowadzenie leków biologicznych otworzyło nowe możliwości terapeutyczne, zwłaszcza dla pacjentów z ciężkimi postaciami PZZPzPN, oferując znaczącą poprawę objawów i jakości życia.

Dzięki interdyscyplinarnemu podejściu, które łączy nowoczesne metody diagnostyczne i terapeutyczne, możliwe jest skuteczne zarządzanie przewlekłym zapaleniem zatok z polipami nosa, co pozwala pacjentom na lepsze funkcjonowanie i kontrolę nad chorobą.

Źródła:

Stevens WW, Peters AT, Hirsch AG, Nordberg CM, Schwartz BS, Mercer DG, Kern RC, Grammer LC, Schleimer RP. Clinical Characteristics of Patients with Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps, Asthma, and Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 May - Jun;5(3):1061-1070.e3. doi: 10.1016/j.jaip.2016.11.020. Epub 2017 Jan 21. PMID: 28115152.
Gevaert P, Omachi TA, Corren J, Mullol J, Han JK, Lee SE, Kaufman I, Steinke JW, McCole RG, Lee J, Kamat S, Hamilton JD, Graham NMH, Swanson B, Hellqvist Å, Khan A, Radin A, FitzGerald JM. Efficacy and Safety of Dupilumab in Patients with Severe Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps (SINUS-24 and SINUS-52): Results from Two Multicentre, Randomised, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group Phase 3 Trials. Lancet. 2020 May 2;395(10217):2041-2053. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30320-1. PMID: 32305094.

Bachert C, Mannent L, Naclerio RM, Mullol J, Ferguson BJ, Gevaert P, Hellings PW, Jiao L, Wang L, Evans RR, Pirozzi G, Stryszak P, Graham NMH, Swanson BN, Hamilton JD, Radin A, Khan A. Effect of Subcutaneous Dupilumab on Nasal Polyp Burden in Patients with Chronic Sinusitis and Nasal Polyposis: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Feb 2;315(5):469-79. doi: 10.1001/jama.2015.19330. PMID: 26836729.

Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C, Alobid I, Baroody F, Cohen N, Cervin A, Douglas R, Gevaert P, Georgalas C, Goossens H, Harvey R, Hellings P, Hopkins C, Jones N, Joos G, Kalogjera L, Kern B, Kowalski ML, Price D, Riechelmann H, Schlosser R, Senior B, Thomas M, Toskala E, Voegels R, Wang DY, Wormald PJ. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012. Rhinol Suppl. 2012 Mar;23:1-298. PMID: 22774637.
Mayo Clinic: "Montelukast (Singulair) Side Effects". Mayo Clinic.

WebMD: "Montelukast Oral: Uses, Side Effects, Interactions, Pictures, Warnings & Dosing". WebMD

ChPL: Xolair (omalizumab), Dupixent (dupilumab), Nucala (mepolizumab).